Skok o wczesnym początku i Vasculopathy związane z mutacjami w ADA2 AD 10

Nieprzylegające komórki usunięto, a warstwy komórek śródbłonka wybarwiono na obecność białka VE-kadheryny (czerwone), F-aktyny (zielone) i DAPI (niebieskiego). Komórki śródbłonka hodowane ze zdrowymi kontrolnymi monocytami (Panel K) wykazują normalne warstwy komórek, podczas gdy komórki śródbłonka hodowane wspólnie z monocytami izolowanymi od Pacjenta wykazują uszkodzone, przerywane warstwy komórek śródbłonka (Panel L). Biorąc pod uwagę dane dotyczące danio pręgowanego, zbadaliśmy integralność i aktywację śródbłonka u pacjentów. Barwienie przeciwciałami anty-CD31 wykazało znaczne uszkodzenia śródbłonka w próbkach biopsyjnych z mózgu (Fig. S17A, S17D, S17J i S17M w Dodatku Uzupełniającym) i ze skóry zmian skórnych (Fig. S17B, S17C, S17E, S17F, S17K, S17L , S17N i S17O w dodatkowym dodatku). Aktywacja komórek śródbłonka, jak pokazano na podstawie barwienia E-selektyną, obserwowano zarówno w próbkach biopsyjnych mózgu (Figura 3A, jak i na Fig. S17G w Dodatku Uzupełniającym) i w próbkach z biopsją skóry (Figura 3B i 3C, i Fig. S17H i S17I w Dodatku Uzupełniającym). Występowało również zwiększone barwienie dla interleukiny-1. (Figura 3D, 3E i 3F), indukowalna syntaza tlenku azotu (Fig. S18A, S18B i S18C w Dodatkowym dodatku) i czynnik martwicy nowotworu . (Fig. S18D, S18E, i S18F w dodatkowym dodatku), co wskazuje na stan zapalny.
CECR1 nie ulega ekspresji, ani nie wykrywa się białka ADA2 w hodowanych ludzkich komórkach śródbłonka (ryc. S19 w dodatkowym dodatku). To implikuje dodatkowe typy komórek w waskulopatii. Wcześniejsze badania wykazały rolę dla ludzkiego ADA2 w różnicowaniu monocytów do makrofagów.18 Stosując konstrukty shRNA do wyciszania ekspresji ADA2 w komórkach szpiku U937 obserwowaliśmy znaczne upośledzenie różnicowania makrofagów wywołane octanem mirystynianu forbolu (Fig. S20A, S20B i S20C w dodatkowym dodatku). W standardowych warunkach, 19 monocytów od pacjentów różnicowało się na makrofagi M1, ale słabo różnicowało się w makrofagi M2 (Figura 3G do J, i Fig. S21 w Dodatku Uzupełniającym), które mogą mieć działanie prozapalne.20,21 Ponadto, supresję SHRNA ADA2 w komórkach U937 prowadzono do znacznego rozerwania współhodowanych pojedynczych warstw komórek pierwotnych komórek śródbłonka naczyń włosowatych skóry (Fig. S22A w Dodatku Uzupełniającym), podobnie jak monocyty od dwóch pacjentów z niedoborem ADA2 (Figura 3K i 3L, i Fig. S22B w Dodatkowym Dodatku ).
Dyskusja
Opisujemy zaburzenie charakteryzujące się nawracającymi gorączkami, spektrum naczyniowych cech patologicznych i łagodnego niedoboru odporności. Dane wskazują na mutacje powodujące utratę funkcji w CECR1, kodujące białko ADA2 (tabela S8 w dodatkowym dodatku)
[przypisy: dietetyczne ciasteczka owsiane bez mąki, na zdrowie po francusku, ośrodek leczenia uzależnień lublin ]