Skok o wczesnym początku i Vasculopathy związane z mutacjami w ADA2 AD 11

Badania na komórkach pacjentów i na danio pręgowanym potwierdzają hipotezę, że ADA2 jest czynnikiem wzrostu dla rozwoju i różnicowania śródbłonka i leukocytów. W porównaniu z pacjentami z niedoborem ADA1, osoby z niedoborem ADA2 mają jedynie łagodny niedobór odporności, który jest najbardziej widoczny w komórkach B. Nasze dane potwierdzają rolę ADA2 jako prototypu dla rodziny czynników wzrostu związanych z deaminazą adenozynową, rolą, która poprzednio była sugerowana przez badania w ksenopusie i muszce owocowej.22-24 Opisane tutaj eksperymenty wskazują, że cecr1b jest niezbędny dla obu naczyń krwionośnych. integralność i rozwój neutrofili w zarodku danio pręgowanego i że obydwu fenotypom zapobiega nie mutant, ale nie zmutowany ludzki mRNA CECR1.
Ponadto, chociaż ADA2 nie ulega ekspresji w komórkach śródbłonka, występuje defekt w integralności śródbłonka w małych naczyniach pacjentów z mutacjami ADA2, jak również upośledzenie różnicowania makrofagów M2. Wiadomo, że ADA2 jest wytwarzany przez komórki mieloidalne i promuje różnicowanie makrofagów.18 Wszystkie dane dotyczące danio pręgowanego i pacjentów sugerują, że niedobór ADA2 może zaburzać integralność śródbłonka, jednocześnie polaryzując podzespoły makrofagów i monocytów w kierunku komórek prozapalnych, tworząc błędne koło waskulopatii i zapalenia. .20,21,25
Biorąc pod uwagę spektrum choroby obserwowane u tych dziewięciu pacjentów, ADA2 może odgrywać rolę w innych zaburzeniach. Obserwacja dwóch braci, którzy byli heterozygotyczni pod względem mutacji p.Tyr453Cys i którzy mieli późne udary lakunarne, uzasadnia przeprowadzenie badań sekwencjonowania na większą skalę w celu zbadania znaczenia wariantów CECR1 w złożonych formach udaru lakunarnego i zapalenia naczyń. Możliwe jest również, że niedobór ADA2 dotyczy niektórych pacjentów z zespołem Sneddona, zaburzeń o słabej znajomości, które są najczęstsze u kobiet w średnim wieku i które charakteryzują się wysypką na żywo i udarem, z przeciwciałami antyfosfolipowymi obecnymi u niektórych pacjentów26.
Strategie terapeutyczne w leczeniu pacjentów z niedoborem ADA2 wymagają badań. Ponieważ wydaje się, że fenotyp nie jest spowodowany nagromadzeniem się adenozyny i deoksyadenozyny, prawdopodobnie nie udaje się zastosować PEG-ylowanego ADA1, skutecznej terapii SCID związanej z ADA. Jednakże, ponieważ ADA2 występuje w osoczu, pacjenci ci mogą odnieść korzyść ze świeżo mrożonego osocza lub rekombinowanej ADA2, zakładając, że interakcje komórka-komórka nie są konieczne dla skutecznej aktywności ADA2. Alternatywnie, biorąc pod uwagę, że monocyty i makrofagi, główni producenci ADA2, pochodzą ze szpiku kostnego, możliwe jest, że przeszczep szpiku kostnego lub manipulacja genetyczna komórek szpiku kostnego odgrywa rolę w leczeniu tych pacjentów.
Podsumowując, zdefiniowaliśmy zaburzenie genetyczne, dla którego proponujemy nazwę niedobór ADA2 (DADA2), który łączy ogólnoustrojowe zapalenie, patologię naczyniową i łagodny niedobór odporności. DADA2 ustanawia rolę czynników wzrostu związanych z dezaminazy adenozyny w chorobach człowieka i zapewnia potencjalne strategie diagnostyczne i terapeutyczne dla nowo rozpoznanej grupy pacjentów.
[przypisy: lista alergenów, morfologia krwi cena, chirurg naczyniowy nfz ]