Chociaż wariantu p.Gly47Arg nie odnotowano u Europejczyków, okazało się, że częstotliwość nośna tego wariantu w kontrolach tureckich wynosiła 0,002. Kluczowe cechy kliniczne wszystkich dziewięciu pacjentów obserwowanych w NIH i ośrodkach zewnętrznych podsumowano w Tabeli 1. Konserwowane haplotypy sugerowały wspólne przodków dla wspólnych mutacji p.Gly47Ala, p.Gly47Arg, p.Arg169Gln i p.Tyr453Cys (ryc. S6 w Dodatku Aneks). Trzy z tych mutacji stwierdzono na niskich częstotliwościach w Projekcie 1000 Genomes, GO Exome Sequencing Project (ESP6500) Narodowego Instytutu Serca, Płuc i Krwi oraz Projektu ClinSeq (Tabela S6 w Dodatku Dodatkowym). Wszystkie warianty zostały obliczeniowo prawdopodobne, że będą zakłócać działanie (Tabela S6 w Dodatku Uzupełniającym) i mają wpływ na ewolucyjnie konserwowane pozostałości (ryc. S7A w Dodatkowym dodatku). Przeanalizowaliśmy dane na poziomie indywidualnym z ESP6500, aby zbadać zgłoszone tam mutacje CECR1. W badaniu Rodzeństwo z chorobą niedokrwienną (SWISS) 13 z 94 pacjentów z późnym wystąpieniem udaru mózgu (baza danych genotypów i fenotypów, numer dostępowy National Center for Biotechnology Information, phs000327.v1.p1.c1), 2 braci z niedokrwiennymi udarami lędźwiowymi były heterozygotycznymi nosicielami mutacji p.Tyr453Cys w ADA2, które obserwowano u 3 pacjentów pediatrycznych (ryc. S8 w dodatkowym dodatku).
Badania funkcjonalne zmutowanego ADA2
ADA2 ma częściową homologię strukturalną z ludzkim ADA1. Oba białka przekształcają adenozynę w inozynę i 2 -dezoksyadenozynę w 2 -deoksyinozynę, ale powinowactwo ADA2 do adenozyny jest niższe niż ADA1 o czynnik około 100. Podczas gdy ADA1 jest monomeryczne i w dużej mierze wewnątrzkomórkowe, ADA2 jest dimeryczne i wydzielane. . Wrodzony niedobór ADA1 powoduje głęboką limfopenię i ciężką, złożoną chorobę niedoboru odporności (SCID), która jest związana z toksyczną wewnątrzkomórkową akumulacją nukleotydów deoksyadenozyny.
Rysunek 2. Rysunek 2. Dowody na mutacje powodujące utratę funkcji w ADA2. Panel A pokazuje aktywność ADA2 w próbkach osocza od pięciu pacjentów z udarem (czerwone kółka), krewnych, którzy są klinicznie bezobjawowymi nosicielami jednej mutacji (fioletowe trójkąty i pomarańczowe trójkąty), zdrowych dorosłych kontrolnych (niebieskie kwadraty) i zdrowych pediatrycznych kontroli (żółte romby ) (patrz Dodatek dodatkowy). Dwoje rodzeństwa (żółte trójkąty), które nie są nosicielami mutacji ADA2, zgrupowane odpowiednio z kontrolami pediatrycznymi. Próbki osocza miareczkowano w oparciu o rekombinowane standardy ADA2 w celu ilościowego oznaczenia ilości niezmutowanego białka, które dałoby równoważną aktywność
[hasła pokrewne: autyzm terapia, ortopeda Wrocław, diagnoza autyzmu ]
Powiązane tematy z artykułem: autyzm terapia diagnoza autyzmu ortopeda Wrocław